收藏本站
《暨南大学》 2016年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

基于群体感应信号分子IQS的新型群体感应抑制剂的设计、合成与活性研究

常轶群  
【摘要】:目的:抗生素滥用和“超级细菌”的出现,使得细菌耐药性已成为一个非常严峻的世界公共卫生问题。群体感应抑制剂(Quorum sensing inhibitors,QSI)通过拮抗细菌自身的群感系统进而避免耐药性产生,是研发新型抗菌药物的重要突破口。一种最新发现的群感信号分子IQS,可以替代常见耐药菌铜绿假单胞菌中las系统的调控功能。然而,由于构效关系不明确,目前以IQS为模板进行群体感应抑制剂的设计与研究还未见报道。因此,为了开发新类型的QS抑制剂,本论文以IQS为结构基础,通过计算机辅助药物设计手段进行化合物设计与拓展,合成了一系列IQS衍生物,并对其抗菌活性进行测定。方法:(1)衍生物的合理设计:前期的研究和计算机模拟结果显示,IQS的结构骨架中重要的药效团元素主要有噻唑母环,疏水芳环,我们采取了如下思路设计化合物,保留噻唑母环结构,舍弃噻唑环上的羰基结构,使用酰胺键或者酯键连接噻唑母环与疏水基团,对疏水基团结构丰富化,尝试不同长度的连接链长。共设计出噻唑类,三氮唑类与呋喃/呋喃酮类三类衍生物。(2)衍生物的合成:以廉价易得的化学中间体为原料,合成了33个新型IQS衍生物;(3)活性研究:(A)通过采用肉汤二倍稀释法测试化合物MIC,对33个衍生物进行初步体外抑菌活性筛选;(B)通过采用结晶紫染色法,选用铜绿假单胞菌耐药株,对衍生物进行抑制生物膜活性测定。结果:(1)本文设计合成了共33个IQS衍生物,其结构均经1H-NMR、13C-NMR与MS确证。(2)活性研究结果:以酰胺键链接噻唑类化合物具有良好的抗菌活性,酯系列化合物对生物膜均无显著抑制作用,芳环侧链吸电子取代化合物具有良好的生物膜抑制作用。结论:基于化合物的生物活性结果,我们总结了IQS衍生物抑制生物膜形成的构效关系。其中,新化合物28抑制生物膜活性均十分良好,为今后IQS类化合物开发新型抗菌药物提供了新的先导化合物和理论依据。
【关键词】:群体感应 IQS AI-2 构效关系
【学位授予单位】:暨南大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R914;R96
【目录】:
  • 摘要3-4
  • ABSTRACT4-5
  • 缩略词表5-7
  • 第一章 研究背景7-28
  • 1.1 细菌耐药性7-10
  • 1.2 细菌群体感应系统10-17
  • 1.3 AI-2 型分子群体感应抑制剂的研究进展17-25
  • 1.4 新型群体感应信号分子IQS25-28
  • 第二章 实验设计方案28-38
  • 2.1 目标化合物的设计与合成28-37
  • 2.2 生物活性研究37-38
  • 第三章 结果与讨论38-42
  • 3.1 最低抑菌浓度测试结果38
  • 3.2 生物膜测定结果分析38-42
  • 第四章 实验部分42-64
  • 4.1 化学实验仪器与试剂42-44
  • 4.1.1 主要实验设备42
  • 4.1.2 实验试剂42-43
  • 4.1.3 试剂处理43-44
  • 4.2 化合物的合成与结构表征44-57
  • 4.3 生物活性测定57-64
  • 第五章 总结与展望64-66
  • 5.1 总结64
  • 5.2 展望64-66
  • 参考文献66-71
  • 致谢71-72
  • 附录A 化合物有机波谱图72-117
  • 附录B 硕士期间发表论文117-118

【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 王楠;魏云林;唐兵;张琦;林连兵;季秀玲;;群体感应及其介导的抗噬菌体研究进展[J];中国微生态学杂志;2014年01期
2 陈卫民;叶春强;王玉真;孙平华;;基于稳定的膦叶立德合成2(5H)-呋喃酮和2(5H)-吡咯酮作为细菌群体感应抑制剂的研究[J];化学通报;2009年05期
3 车付彬;徐楠;陈江汉;;病原真菌中群体感应现象研究进展[J];第二军医大学学报;2009年04期
4 郝富智;郭继强;李宪臻;;群体感应抑制剂的筛选及其在微生物病害防治中的应用[J];微生物学杂志;2010年02期
5 余斌;方园;段迎超;谢智宇;李洪娟;张恩;刘宏民;;微生物群体感应调节信号分子N-酰化高丝氨酸内酯研究进展[J];国际药学研究杂志;2011年04期
6 丁贤;殷波;刘广锋;周世宁;;细菌群体感应抑制活性微生物Zou 03的筛选与鉴定[J];中国微生态学杂志;2010年11期
7 张晓兵;府伟灵;;群体感应与细菌毒力[J];中华医院感染学杂志;2011年13期
8 张燎原;陈立志;闫潞锋;胡开辉;;基于中草药数据库细菌群体感应抑制剂的虚拟筛选[J];江西农业大学学报;2012年05期
9 王昕;;Fur蛋白纯化及群体感应的研究[J];内蒙古医学院学报;2006年S1期
10 ;[J];;年期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 许岩;宋运忠;;基于改进基因群体感应耦合模型的基因系综时钟同步[A];中国自动化学会控制理论专业委员会C卷[C];2011年
2 宋水山;;含群体感应淬灭酶的菌种筛选和鉴定[A];2006中国微生物学会第九次全国会员代表大会暨学术年会论文摘要集[C];2006年
3 胡杨波;王瑶;;群体感应调控对细菌生物膜形成的影响[A];第二届中国青年学者微生物遗传学学术研讨会论文集[C];2006年
4 田静;张玉倩;翁丽星;汪联辉;;新的群体感应信号分子-DSF[A];中国化学会第七届有机化学学术会议图文摘要集[C];2011年
5 陈涛;钱国良;胡白石;刘凤权;;瓜类细菌性果斑病菌群体感应调节系统的鉴定与功能研究[A];第四届中国植物细菌病害学术研讨会论文集[C];2008年
6 宋增福;范斌;郭婧;李娟英;潘连德;张庆华;;具有群体感应(Quorum sensing)抑制效果芽孢杆菌的筛选与鉴定[A];中国水产学会鱼病专业委员会2013年学术研讨会论文摘要汇编[C];2013年
7 胡杨波;王瑶;张勇;戴岳;杨宝玉;陈士云;;QS信号分子调控对金黄色葡萄球菌生物膜形成的影响[A];2006中国微生物学会第九次全国会员代表大会暨学术年会论文摘要集[C];2006年
8 刘鹏;赵廷昌;;哈密瓜细菌性果斑病菌群体感应系统相关基因的克隆[A];第四届中国植物细菌病害学术研讨会论文集[C];2008年
9 陈小兰;周丽娟;王波;陈善娜;;AHLs类信号分子对滇池铜绿微囊藻生长的影响[A];2006中国植物细胞发育与分子生物学学术研讨会论文集[C];2006年
10 王朋;孔垂华;;微生物群体感应信号物质及其在植物-微生物相互关系中的作用[A];中国第四届植物化感作用学术研讨会论文摘要集[C];2009年
中国博士学位论文全文数据库 前7条
1 丁海霞;生防蜡样芽胞杆菌905 PlcR-PapR群体感应途径研究[D];中国农业大学;2016年
2 余华荣;基于微生物群体感应猝灭的MBR膜污染控制研究[D];哈尔滨工业大学;2015年
3 赵然;Anammox细菌铁还原代谢及群体感应现象的研究[D];大连理工大学;2016年
4 史晓翀;海洋微生物中细菌群体感应抑制因子的筛选与作用机制研究[D];中国海洋大学;2008年
5 初腾;响应群体感应和体内信号的细菌调控系统的设计及应用[D];华东理工大学;2015年
6 张建宝;振子网络上的同步及其在生物学中的应用[D];上海大学;2008年
7 羊扬;大肠杆菌Ⅰ型群体感应功能研究[D];扬州大学;2014年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 杨月;基于细菌群体感应的自杀基因回路的数学建模及其稳定性的研究[D];上海师范大学;2015年
2 康燕菲;肺炎克雷伯氏菌群体感应基因的研究[D];北京化工大学;2015年
3 宋宇静;解淀粉芽孢杆菌PEBA20群体感应基因簇的克隆及相关特性研究[D];山东农业大学;2015年
4 陈立志;细菌群体感应抑制因子的筛选与功能的初步研究[D];福建农林大学;2013年
5 宋学红;鸡肉源大肠杆菌群体感应基因分布、耐药性及生物膜等特性的研究[D];西北农林科技大学;2016年
6 盛吉洋;几种中草药粗提物及茋类化合物对细菌群体感应抑制活性的研究[D];南京理工大学;2016年
7 于多;群体感应(QS)对MBR膜污染影响分析[D];辽宁大学;2016年
8 段程;磷酸盐耗竭反应系统对绿脓杆菌群体感应的影响及相应转录调控因子研究[D];华南农业大学;2016年
9 润顺琪;大肠杆菌中酸耐受及状态自切换的研究[D];北京化工大学;2016年
10 赵弘毅;从中草药中筛选多重耐药铜绿假单胞菌的群体感应抑制剂[D];广西大学;2016年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026