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《中国科学院武汉病毒研究所》 2017年
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水痘—带状疱疹病毒ORF7的功能解析及基于单纯疱疹病毒的新型顺行神经环路示踪工具

江海飞  
【摘要】:人Alpha疱疹病毒是嗜神经病毒非常重要的成员,其在人群中的感染和传播已经造成了沉重的社会负担。本课题围绕人Alpha疱疹病毒开展两个方面的工作。第一,解析出水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus,VZV)基因组中的嗜神经因子对神经毒力的贡献;第二,利用Alpha疱疹病毒的嗜神经特性,基于单纯疱疹病毒1型(herpes simplex virus type 1,HSV-1)开发有用的新型神经回路示踪工具。水痘-带状疱疹病毒的减毒活疫苗已经被批准入市数十年,但VZV在神经组织内的潜伏性和持续性感染依然严重威胁着人类的健康。前期研究表明VZV的ORF7是一个潜在的嗜神经因子,但ORF7的功能尚不清楚。本研究系统地研究了ORF7对于病毒复制周期各阶段的调节作用,包括病毒进入、基因组复制及表达、核衣壳组装及出核、皮膜及包膜的组装和病毒粒子跨细胞运输,使用的细胞模型包括:ARPE-19上皮细胞、神经前体细胞(neural progenitor cells,NPCs)、神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞及分化的神经细胞。在上述细胞中,首先证明了ORF7蛋白产物(protein ORF7,pORF7)在亚细胞水平定位于高尔基体,在病毒粒子内定位于皮膜层;进一步证明了ORF7的缺失对病毒复制周期中的侵入和基因组复制表达没有显著影响;最后证明了pORF7参与了细胞质中的病毒包膜装配,在ORF7缺失病毒VZV-7D(7D)感染的细胞胞质中分布有大量的包膜缺陷病毒粒子,并且7D表现出的包膜装配缺陷在分化的神经细胞中更加严重;ORF7的缺失也严重地影响了VZV在神经细胞之间的传播效率。本课题的研究结果表明:作为结构性的皮膜蛋白,pORF7参与了VZV的包膜装配过程,且对于VZV在神经细胞间的传播及所引起的神经损伤有至关重要的作用。同时,本课题基于单纯疱疹病毒1型H129株,分别构建获得了顺行跨多级和跨单级的神经环路病毒示踪工具。其中,H129-G4为顺行跨多级示踪工具,它可以高效地标记神经环路和神经元的细微结构;H129-ΔTK-tdT和辅助病毒一起组成了顺行跨单级示踪系统,可以标记出特定脑区和特定类型神经元的潜在下一级支配细胞。这些工具将补充现有的神经环路示踪工具集。
【学位授予单位】:中国科学院武汉病毒研究所
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R373.11

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